Ruski univerzitetni profesor v poznih sedemdesetih letih trpi za napredovalim multiplim mielomom. Po večkratnem zdravljenju in dveh ponovitvah avtologne presaditve je na Kitajskem izvedel za najsodobnejšo protitumorsko terapijo CAR-T, zato je prišel na Kitajsko, da bi prejel celično terapijo CAR-T, in bil po 13 dneh ponovne infuzije gladko odpuščen. V najnovejšem zapisu spremljanja je zdravnik v rezultatih pregleda že opazil popolno remisijo (CR).
Terapija CAR-T ali terapija s himernimi antigenskimi receptorji T je pomemben preboj v personalizirani celični imunoterapiji raka. Postopek vključuje zbiranje bolnikovih T-celic, nato pa se z in vitro genskim inženiringom izvedejo modifikacije T-celic, da se izboljša njihova sposobnost specifičnega prepoznavanja raka. Te spremenjene T-celice (tj. CAR-T celice) se nato vbrizgajo nazaj v bolnika.
KQ-2003 je izdelek za terapijo z dvojno tarčo BCMA/CD19 CAR T-celic, ki uporablja najnovejšo vzporedno strukturo CAR za izboljšanje celične aktivnosti in obstojnosti, dvojna struktura CAR pa lajša izogibanje antigenu pri terapiji z enim samim ciljem.
Prospektivna študija, ki jo je na Kitajskem sprožil raziskovalec (NCT04714827), ima za cilj oceniti varnost, prenašanje in predhodno učinkovitost celic KQ-2003 CAR-T pri bolnikih z recidivnim/refraktornim multiplim mielomom (RRMM), zlasti pri tistih z ekstramedularno boleznijo (EMD).
Metoda
To prospektivno, multicentrično, odprto preskušanje z naraščajočim odmerkom vključuje bolnike z RRMM z ≥ 1 predhodno linijo zdravljenja, vključno z zaviralcem proteasomov (PI) in imunomodulatornim zdravilom (IMiD) in/ali anti-CD38. Bolniki so prejeli limfodeplecijo s fludarabinom (30 mg/m2/dan) in ciklofosfamidom (300 mg/m2/dan) od -5. do -3. dne, nato pa enkratno intravensko infuzijo celic KQ-2003 CAR-T (dan 0) v treh odmerkih (DL) na podlagi standardne zasnove 3+3: DL1, DL2 ali DL3 (1,0, 2,0 ali 3,0×106 celic CAR+/kg). Cilj je bil oceniti varnost, prenašanje, predhodno učinkovitost in farmakokinetične/farmakodinamične značilnosti ter določiti največji tolerirani odmerek (MTD) in toksičnost, ki omejuje odmerek (DLT). Hematološki odziv je bil ocenjen po merilih IMWG in minimalne preostale bolezni (MRD) z uporabo pretoka nove generacije (NGF). EMD je bil ocenjen v skladu z merili za odgovor PET za izboljšanje predloga.
Rezultati
Na dan kliničnega preseka 25. julija 2024 je 23 bolnikov (52,2 % moških; mediana starost 64 let (razpon 52–77)) z RRMM prejelo KQ-2003 (3 DL1, 11 DL2 in 9 DL3). Mediana trajanja spremljanja je bila 13,7 meseca (razpon 2,1–35,2). Bolniki so prejeli mediano 5 predhodnih linij zdravljenja (razpon 2–11). 91,3 % (21/23) jih je bilo trojno neodzivnih in 26,1 % (6/23) penta neodzivnih. 65,2 % (15/23) jih je imelo visoko/ultra visoko tveganje citogenetskega profila.
60,9 % (14/23) bolnikov je imelo EMD na začetku, vključno s 7 ekstramedularno ekstraosealno (EM-E), 5 ekstramedularno povezano s kostjo (EM-B) in 2 bolnika z obema.
V skupini EMD 5 bolnikov (5/14, 35,7 %) nima hematoloških merljivih kazalnikov, odziv pa je bil ocenjen s PET-CT.
Hematološka skupna stopnja odziva (ORR) je bila 100,0 % (18/18), s stopnjo sCR/CR 88,9 % (16/18) in stopnjo VGPR 11,1 % (2/18). Mediana časa do prvega odziva je bila 1,2 meseca (N=18, razpon 0,6–3,1; 22,2 % ≤ 1,0 meseca), mediana časa do CR/sCR pa 2,7 meseca (N=16, razpon 0,6–9,1; 50,0 % ≤ 3,0 meseca). Od 19 bolnikov, ki jih je bilo mogoče oceniti z MRD, jih je bilo 100 % MRD-negativnih (10–5), stopnja MRD-negativnosti po 6 mesecih in 12 mesecih pa je bila 80,0 % (8/10) oziroma 100,0 % (3/3).
ORR s PET pri bolnikih z EMD je bil 85,7 % (12/14), vključno s 64,3 % (9/14) popolnim presnovnim odzivom (CMR), 21,4 % (3/14) delnim presnovnim odzivom (PMR) in 14,3 % (2/14) stabilno presnovno boleznijo (SMD). 64,3 % (9/14) in 50,0 % (7/14) bolnikov z EMD je imelo > 50 % oziroma > 75 % zmanjšanje velikosti plazmocitomov mehkih tkiv. Pri 5 bolnikih z EMD brez hematoloških merljivih kazalnikov je bil ORR s PET 80 % (4/5) (2 CMR, 2 PMR in 1 SMD).
Mediana trajanja odziva (DOR) ni bila dosežena (NR). Stopnja 6-mesečnega preživetja brez napredovanja bolezni (PFS) in celokupnega preživetja (OS) sta bila 86,5 % (73,4–100) oziroma 86,2 % (72,8–100), stopnja 12-mesečnega PFS in OS pa 75,3 % (58,4–97,0) oziroma 86,2 % (72,8–100). Mediana PFS in OS nista bili doseženi.
Skupaj so se zgodili 4 smrtni primeri, vključno z dvema v študiji, ki sta bili ocenjeni kot povezani s terapijo (obe huda pljučnica), in dvema smrtnima primeroma zaradi parkinsonove bolezni.
CRS in ICANS sta bila opažena pri 21/23 (91,3 %, stopnja 3/4 4,3 %) oziroma 5/23 (21,7 %, stopnja 3/4 8,7 %). Mediana časa do pojava CRS je bila 5 dni (razpon 1–9) z medianim trajanjem 4 dni (razpon 1–15). Mediana časa do pojava ICANS je bila 10 dni (razpon 8–23) z medianim trajanjem 3 dni (razpon 1–9). DLT niso opazili.
Število kopij celic CAR+ T (VCN) KQ-2003 je pokazalo, da je bila mediana Tmax 14,0, 11,5 in 9,0 dni v DL1, DL2 in DL3. Mediana Cmax je bila 140,6, 168,2 in 83,9 kopij/µg DNA z dolgim trajanjem perzistiranja. Med bolniki s 6 in 12 meseci spremljanja je imelo 66,7 % (10/15) oziroma 62,5 % (5/8) zaznavne celice CAR+ T v periferni krvi.
Zaključki
Dvojno ciljanje na BCMA/CD19 CAR-T KQ-2003 je pokazalo zgodnji, globok in trajen odziv pri RRMM z sprejemljivo varnostjo. Še pomembneje pa je, da je pokazal obetavno učinkovitost pri bolnikih z EMD, vključno s klinično neobvladljivo EM-E, kar si zasluži nadaljnje raziskave.
Trenutno na Kitajskem poteka veliko drugih kliničnih preskušanj CAR-T in iščejo paciente. Za posvet o novih zdravilih in tehnologijah se lahko obrnete na mednarodni oddelek onkološke bolnišnice južne regije Pekinga.
Telefonska številka: 4008803716
E-pošta：myimmnet@163.com
Reference
1.http://en.novatim-zj.com/show-28-32-1.html
2.https://ash.confex.com/ash/2024/webprogram/Paper201160.html
3.http://myimm.net/mianyizhiliao/1939.html
Čas objave: 26. november 2024