Kaj je CAR-T (himerni antigenski receptor T-celice)?
Najprej si poglejmo človeški imunski sistem.
Imunski sistem je sestavljen iz mreže celic, tkiv in organov, ki delujejo skupaj, da bizaščititi telo. Ena od pomembnih celic, ki sodelujejo pri tem, so bele krvničke, imenovane tudi levkociti,ki so dveh osnovnih vrst, ki se združujejo za iskanje in uničevanje organizmov, ki povzročajo bolezni, alisnovi.
Dve osnovni vrsti levkocitov sta:
Fagociti, celice, ki uničujejo vdorne organizme.
Limfociti, celice, ki telesu omogočajo, da si zapomni in prepozna prejšnje vsiljivce ter pomagatelo jih uniči.
Številne različne celice veljajo za fagocite. Najpogostejši tip je nevtrofilec,ki se v prvi vrsti bori proti bakterijam. Če zdravnike skrbi bakterijska okužba, lahko predpišejokrvni test, da se ugotovi, ali ima bolnik povečano število nevtrofilcev, ki ga je sprožila okužba.
Druge vrste fagocitov imajo svoje naloge, da zagotovijo ustrezen odziv telesa.za določeno vrsto napadalca.
Dve vrsti limfocitov sta limfociti B in limfociti T. Limfociti začnejov kostnem mozgu in tam bodisi ostanejo in dozorijo v celice B bodisi odidejo v timusžlezo, kjer dozorijo v celice T. Limfociti B in limfociti T imajo ločenefunkcije: limfociti B so kot vojaški obveščevalni sistem telesa, ki išče svojetarče in pošiljanje obrambnih mehanizmov, da se nanje zaklenejo. T-celice so kot vojaki, ki uničujejovsiljivce, ki jih je obveščevalni sistem prepoznal.
Tehnologija himernih antigenskih receptorjev (CAR) T-celic: je vrsta posvojitvenih celičnihimunoterapija (ACI). Pacientove celice T izražajo CAR z genetsko rekonstrukcijo.tehnologijo, zaradi katere so efektorske celice T bolj ciljno usmerjene, smrtonosne in vztrajne kotkonvencionalne imunske celice in lahko premagajo lokalno imunosupresivno mikrookoljetumor in prekiniti imunsko toleranco gostitelja. To je specifična protitumorska terapija imunskih celic.
Načelo CART je odstranitev "normalne različice" pacientovih lastnih imunskih celic T.in nadaljevati z genskim inženiringom, sestaviti in vitro za tumorsko specifične tarče velikihprotipehotno orožje "himerni antigenski receptor (CAR)" in nato vbrizgajo spremenjene celice Tnazaj v pacientovo telo, bodo novi spremenjeni celični receptorji podobni namestitvi radarske naprave,ki lahko vodi celice T pri iskanju in uničevanju rakavih celic.
Prednost CART pri BPIH
Zaradi razlik v strukturi znotrajcelične signalne domene se je CAR razvil štirigeneracije. Uporabljamo CART najnovejše generacije.
1stgeneracija: Obstajala je samo ena znotrajcelična signalna komponenta in zaviranje tumorjaučinek je bil slab.
2ndgeneracija: Dodana je bila kostimulirajoča molekula na podlagi prve generacije inIzboljšala se je sposobnost celic T za uničevanje tumorjev.
3rdgeneracija: Na podlagi druge generacije CAR, sposobnosti celic T za zaviranje tumorjaproliferacija in spodbujanje apoptoze sta se znatno izboljšala.
4thgeneracija: celice CAR-T lahko sodelujejo pri odstranjevanju populacije tumorskih celic zaktiviranje transkripcijskega faktorja NFAT navzdol za indukcijo interlevkina-12 po CARprepozna ciljni antigen.
| Generacija | Stimulacija Faktor | Funkcija |
| 1st | CD3ζ | Specifična aktivacija celic T, citotoksične celice T, vendar se ne morejo razmnoževati in preživeti v telesu. |
| 2nd | CD3ζ+CD28/4-1BB/OX40 | Dodajte kostimulator, izboljšajte toksičnost celic, omejite sposobnost proliferacije. |
| 3rd | CD3ζ+CD28/4-1BB/OX40+CD134/CD137 | Dodajte 2 kostimulatorja, izboljšajtesposobnost proliferacije in toksičnost. |
| 4th | Samomorilni gen/Zaljubljeni CAR-T (12IL) Pojdi na CAR-T | Integrirajte samomorilni gen, izrazni imunski faktor in druge natančne nadzorne ukrepe. |
Postopek zdravljenja
1) Izolacija belih krvničk: Pacientove celice T so izolirane iz periferne krvi.
2) Aktivacija celic T: magnetne kroglice (umetne dendritične celice), prevlečene s protitelesi, seuporablja se za aktivacijo celic T.
3) Transfekcija: Celice T so gensko spremenjene tako, da izražajo CAR in vitro.
4) Amplifikacija: Gensko spremenjene celice T se amplificirajo in vitro.
5) Kemoterapija: Bolnik se pred ponovno infuzijo celic T predhodno zdravi s kemoterapijo.
6) Ponovna infuzija: Gensko spremenjene celice T se vnesejo nazaj v pacienta.
Indikacije
Indikacije za CAR-T
Dihalni sistem: pljučni rak (drobnocelični karcinom, ploščatocelični karcinom,adenokarcinom), rak nazofarinksa itd.
Prebavni sistem: rak jeter, želodca in debelega črevesa in danke itd.
Sečila: karcinom ledvic in nadledvične žleze ter metastatski rak itd.
Krvni sistem: Akutna in kronična limfoblastna levkemija (T limfom)izključeno) itd.
Drugi rak: maligni melanom, rak dojke, prostate in jezika itd.
Operacija za odstranitev primarne lezije, vendar je imunost šibka in okrevanje počasno.
Tumorji z razširjenimi metastazami, ki niso mogli nadaljevati z operacijo.
Stranski učinki kemoterapije in radioterapije so veliki ali neobčutljivi na kemoterapijo in radioterapijo.
Preprečevanje ponovitve tumorja po operaciji, kemoterapiji in radioterapiji.
Prednosti
1) CAR T celice so zelo ciljno usmerjene in lahko učinkoviteje uničujejo tumorske celice z antigensko specifičnostjo.
2) Terapija s celicami CAR-T zahteva manj časa. CAR T zahteva najkrajši čas za gojenje celic T, ker zahteva manj celic za enak učinek zdravljenja. Cikel gojenja in vitro se lahko skrajša na 2 tedna, kar močno skrajša čakalni čas.
3) CAR lahko prepozna ne le peptidne antigene, temveč tudi sladkorne in lipidne antigene, s čimer razširi ciljni razpon tumorskih antigenov. Terapija CAR T prav tako ni omejena na beljakovinske antigene tumorskih celic. CAR T lahko uporabi sladkorne in lipidne neproteinske antigene tumorskih celic za identifikacijo antigenov v več dimenzijah.
4) CAR-T ima določeno širokospektralno ponovljivost. Ker so določena mesta, kot je EGFR, izražena v več tumorskih celicah, se lahko gen CAR za ta antigen široko uporablja, ko je konstruiran.
5) CAR T celice imajo funkcijo imunskega spomina in lahko v telesu preživijo dolgo časa. To je zelo klinično pomembno za preprečevanje ponovitve tumorja.