Kaj je CAR-T (himerni antigenski receptor T-celice)?
Najprej si poglejmo človeški imunski sistem.
Imunski sistem je sestavljen iz mreže celic, tkiv in organov, ki skupaj delujejo pri zaščiti telesa. Ena od pomembnih celic so bele krvničke, imenovane tudi levkociti, ki so dveh osnovnih vrst, ki skupaj iščejo in uničujejo organizme ali snovi, ki povzročajo bolezni.
Dve osnovni vrsti levkocitov sta:
Ø fagociti, celice, ki žvečijo vdorne organizme
Ø limfociti, celice, ki telesu omogočajo, da si zapomni in prepozna prejšnje vsiljivce ter jim pomagajo uničiti te
Številne različne celice veljajo za fagocite. Najpogostejša vrsta je nevtrofilec, ki se primarno bori proti bakterijam. Če zdravnike skrbi bakterijska okužba, lahko naročijo krvni test, da ugotovijo, ali ima bolnik povečano število nevtrofilcev, ki jih je sprožila okužba. Druge vrste fagocitov imajo svojo nalogo, da zagotovijo, da se telo ustrezno odzove na določeno vrsto vsiljivca.
Dve vrsti limfocitov sta limfociti B in limfociti T. Limfociti se začnejo v kostnem mozgu in tam bodisi ostanejo in dozorijo v celice B bodisi odidejo v timus, kjer dozorijo v celice T. Limfociti B in limfociti T imajo ločene funkcije: limfociti B so kot telesni vojaški obveščevalni sistem, ki išče svoje tarče in pošilja obrambne sisteme, da se nanje zavežejo. Celice T so kot vojaki, ki uničujejo vsiljivce, ki jih je obveščevalni sistem prepoznal.
Imunski sistem je sestavljen iz mreže celic, tkiv in organov, ki skupaj delujejo pri zaščiti telesa. Ena od pomembnih celic so bele krvničke, imenovane tudi levkociti, ki so dveh osnovnih vrst, ki skupaj iščejo in uničujejo organizme ali snovi, ki povzročajo bolezni.
Dve osnovni vrsti levkocitov sta:
Ø fagociti, celice, ki žvečijo vdorne organizme
Ø limfociti, celice, ki telesu omogočajo, da si zapomni in prepozna prejšnje vsiljivce ter jim pomagajo uničiti te
Številne različne celice veljajo za fagocite. Najpogostejša vrsta je nevtrofilec, ki se primarno bori proti bakterijam. Če zdravnike skrbi bakterijska okužba, lahko naročijo krvni test, da ugotovijo, ali ima bolnik povečano število nevtrofilcev, ki jih je sprožila okužba. Druge vrste fagocitov imajo svojo nalogo, da zagotovijo, da se telo ustrezno odzove na določeno vrsto vsiljivca.
Dve vrsti limfocitov sta limfociti B in limfociti T. Limfociti se začnejo v kostnem mozgu in tam bodisi ostanejo in dozorijo v celice B bodisi odidejo v timus, kjer dozorijo v celice T. Limfociti B in limfociti T imajo ločene funkcije: limfociti B so kot telesni vojaški obveščevalni sistem, ki išče svoje tarče in pošilja obrambne sisteme, da se nanje zavežejo. Celice T so kot vojaki, ki uničujejo vsiljivce, ki jih je obveščevalni sistem prepoznal.
Tehnologija himernih antigenskih receptorjev (CAR) T-celic: je vrsta adoptivne celične imunoterapije (ACI). Pacientove T-celice izražajo CAR s tehnologijo genetske rekonstrukcije, zaradi česar so efektorske T-celice bolj ciljno usmerjene, smrtonosne in perzistentne kot konvencionalne imunske celice ter lahko premagajo lokalno imunosupresivno mikrookolje tumorja in prekinejo imunsko toleranco gostitelja. To je specifična protitumorska terapija imunskih celic.
Načelo CART je odstranitev "normalne različice" pacientovih lastnih imunskih celic T in nadaljevanje genskega inženiringa, sestavljanje in vitro za specifične tarče tumorja, kot je veliko protipehotno orožje "himerni antigenski receptor (CAR)", nato pa vbrizganje spremenjenih celic T nazaj v pacientovo telo. Novi spremenjeni celični receptorji bodo kot namestitev radarskemu sistemu, ki bo lahko vodil celice T pri iskanju in uničevanju rakavih celic.
Prednost CART pri BPIH
Zaradi razlik v strukturi znotrajcelične signalne domene se je CAR razvil v štirih generacijah. Uporabljamo CART najnovejše generacije.
1sv.generacija: Prisotna je bila samo ena znotrajcelična signalna komponenta in učinek zaviranja tumorja je bil slab.
2ndgeneracija: Na podlagi prve generacije je bila dodana kostimulirajoča molekula in izboljšana je bila sposobnost celic T za uničevanje tumorjev.
3rdgeneracija: Na podlagi druge generacije CAR se je sposobnost celic T za zaviranje proliferacije tumorjev in spodbujanje apoptoze znatno izboljšala.
4thgeneracija: Celice CAR-T lahko sodelujejo pri odstranjevanju populacije tumorskih celic z aktivacijo transkripcijskega faktorja NFAT, ki inducira interlevkin-12, potem ko CAR prepozna ciljni antigen.
Postopek zdravljenja
1) Izolacija belih krvničk: Pacientove celice T so izolirane iz periferne krvi;
2) Aktivacija celic T: za aktivacijo celic T se uporabljajo magnetne kroglice (umetne dendritične celice), prevlečene s protitelesi;
Transfekcija: Celice T so gensko spremenjene tako, da izražajo CAR in vitro.
3) Amplifikacija: Gensko spremenjene celice T se amplificirajo in vitro.
4) Kemoterapija: Bolnik se pred ponovno infuzijo celic T predhodno zdravi s kemoterapijo;
5) Ponovna infuzija: Gensko spremenjene celice T se vnesejo nazaj v pacienta.
Prednosti:
1)CAR T celice so zelo ciljno usmerjene in lahko učinkoviteje uničujejo tumorske celice z antigensko specifičnostjo.
2)Terapija s celicami CAR-T zahteva manj časa. CAR T zahteva najkrajši čas za gojenje celic T, ker zahteva manj celic za enak učinek zdravljenja. Cikel gojenja in vitro se lahko skrajša na 2 tedna, kar močno skrajša čakalni čas.
3)CAR lahko prepozna ne le peptidne antigene, temveč tudi sladkorne in lipidne antigene, s čimer razširi ciljni razpon tumorskih antigenov. Terapija CAR T prav tako ni omejena na beljakovinske antigene tumorskih celic. CAR T lahko uporabi sladkorne in lipidne neproteinske antigene tumorskih celic za identifikacijo antigenov v več dimenzijah.
4)CAR-T ima določeno stopnjo ponovljivosti širokega spektra. Ker so določena mesta, kot je EGFR, izražena v več tumorskih celicah, se lahko gen CAR za ta antigen po njegovi konstrukciji široko uporablja.
5)CAR T celice imajo funkcijo imunskega spomina in lahko v telesu preživijo dolgo časa. To je zelo klinično pomembno za preprečevanje ponovitve tumorja.