Kaj je CAR-T (T-celica himernega antigenskega receptorja)?
Najprej si poglejmo človeški imunski sistem.
Imunski sistem je sestavljen iz mreže celic, tkiv in organov, ki skupaj ščitijo telo.Ena od pomembnih vključenih celic so bele krvne celice, imenovane tudi levkociti, ki so v dveh osnovnih vrstah, ki skupaj iščejo in uničujejo organizme ali snovi, ki povzročajo bolezni.
Dve osnovni vrsti levkocitov sta:
Ø fagociti, celice, ki žvečijo invazivne organizme
Ø limfociti, celice, ki telesu omogočajo, da si zapomni in prepozna predhodne napadalce ter pomagajo telesu, da jih uniči
Številne različne celice se štejejo za fagocite.Najpogostejši tip je nevtrofil, ki se bori predvsem proti bakterijam.Če so zdravniki zaskrbljeni zaradi bakterijske okužbe, lahko naročijo krvni test, da ugotovijo, ali ima bolnik povečano število nevtrofilcev, ki ga sproži okužba.Druge vrste fagocitov imajo svoje naloge, da zagotovijo, da se telo ustrezno odzove na določeno vrsto vsiljivca.
Dve vrsti limfocitov sta limfociti B in limfociti T.Limfociti se začnejo v kostnem mozgu in ostanejo tam ter dozorijo v celice B ali pa odidejo v žlezo timus, kjer dozorijo v celice T.Limfociti B in limfociti T imajo ločene funkcije: limfociti B so kot vojaški obveščevalni sistem telesa, ki iščejo svoje tarče in pošiljajo obrambo, da se ujamejo nanje.Celice T so kot vojaki, ki uničujejo vsiljivce, ki jih je identificiral obveščevalni sistem.
Imunski sistem je sestavljen iz mreže celic, tkiv in organov, ki skupaj ščitijo telo.Ena od pomembnih vključenih celic so bele krvne celice, imenovane tudi levkociti, ki so v dveh osnovnih vrstah, ki skupaj iščejo in uničujejo organizme ali snovi, ki povzročajo bolezni.
Dve osnovni vrsti levkocitov sta:
Ø fagociti, celice, ki žvečijo invazivne organizme
Ø limfociti, celice, ki telesu omogočajo, da si zapomni in prepozna predhodne napadalce ter pomagajo telesu, da jih uniči
Številne različne celice se štejejo za fagocite.Najpogostejši tip je nevtrofil, ki se bori predvsem proti bakterijam.Če so zdravniki zaskrbljeni zaradi bakterijske okužbe, lahko naročijo krvni test, da ugotovijo, ali ima bolnik povečano število nevtrofilcev, ki ga sproži okužba.Druge vrste fagocitov imajo svoje naloge, da zagotovijo, da se telo ustrezno odzove na določeno vrsto vsiljivca.
Dve vrsti limfocitov sta limfociti B in limfociti T.Limfociti se začnejo v kostnem mozgu in ostanejo tam ter dozorijo v celice B ali pa odidejo v žlezo timus, kjer dozorijo v celice T.Limfociti B in limfociti T imajo ločene funkcije: limfociti B so kot vojaški obveščevalni sistem telesa, ki iščejo svoje tarče in pošiljajo obrambo, da se ujamejo nanje.Celice T so kot vojaki, ki uničujejo vsiljivce, ki jih je identificiral obveščevalni sistem.
T-celična tehnologija himernega antigenskega receptorja (CAR): je nekakšna adaptivna celična imunoterapija (ACI).Pacientove celice T izražajo CAR s tehnologijo genetske rekonstrukcije, zaradi katere so efektorske celice T bolj ciljno usmerjene, smrtonosne in obstojne kot običajne imunske celice ter lahko premagajo lokalno imunosupresivno mikrookolje tumorja in prekinejo imunsko toleranco gostitelja.To je specifična imunskocelična protitumorska terapija.
Načelo CART je odstraniti "normalno različico" pacientovih lastnih imunskih celic T in nadaljevati z genskim inženiringom, sestaviti in vitro za tumor specifične tarče velikega "himernega antigenskega receptorja (CAR)" za protipehotno orožje in nato vliti spremenjeni T-celice nazaj v pacientovo telo bodo novi spremenjeni celični receptorji vgradili radarski sistem, ki bo lahko vodil T-celice, da najdejo in uničijo rakave celice.
Prednost CART-a pri BPIH
Zaradi razlik v strukturi intracelularne signalne domene je CAR razvil štiri generacije.Uporabljamo CART zadnje generacije.
1stgeneracija: Obstajala je samo ena znotrajcelična signalna komponenta in učinek zaviranja tumorja je bil slab.
2ndgeneracija: dodana kostimulirajoča molekula na osnovi prve generacije in izboljšana je bila sposobnost celic T, da ubijajo tumorje.
3rdgeneracija: Na podlagi druge generacije CAR se je znatno izboljšala sposobnost celic T, da zavirajo proliferacijo tumorja in spodbujajo apoptozo.
4thgeneracija: celice CAR-T so lahko vključene v očistek populacije tumorskih celic z aktiviranjem spodnjega transkripcijskega faktorja NFAT za induciranje interlevkina-12, potem ko CAR prepozna ciljni antigen.
Postopek zdravljenja
1) Izolacija belih krvnih celic: bolnikove celice T so izolirane iz periferne krvi;
2) Aktivacija celic T: za aktivacijo celic T se uporabljajo magnetne kroglice (umetne dendritične celice), prevlečene s protitelesi;
Transfekcija: celice T so gensko spremenjene za izražanje CAR in vitro.
3) Pomnoževanje: Gensko spremenjene celice T se pomnožijo in vitro.
4) Kemoterapija: bolnik je predhodno zdravljen s kemoterapijo pred ponovno infuzijo celic T;
5) Ponovna infuzija: Gensko spremenjene celice T se infundirajo nazaj v pacienta.
Prednosti:
1)Celice CAR T so zelo ciljno usmerjene in lahko učinkoviteje ubijejo tumorske celice s specifičnostjo antigena.
2)Celična terapija CAR-T zahteva manj časa.CAR T zahteva najkrajši čas za gojenje celic T, ker zahteva manj celic pri enakem učinku zdravljenja.Cikel vitro kulture se lahko skrajša na 2 tedna, kar močno skrajša čakalno dobo.
3)CAR lahko prepozna ne le peptidne antigene, ampak tudi sladkorne in lipidne antigene, s čimer razširi ciljni obseg tumorskih antigenov.Tudi terapija CAR T ni omejena na proteinske antigene tumorskih celic.CAR T lahko uporabi sladkorne in lipidne neproteinske antigene tumorskih celic za identifikacijo antigenov v več dimenzijah.
4)CAR-T ima določen širok spekter ponovljivosti.Ker so določena mesta izražena v več tumorskih celicah, kot je EGFR, se lahko gen CAR za ta antigen široko uporablja, ko je konstruiran.
5)Celice CAR T imajo funkcijo imunskega spomina in lahko dolgo časa preživijo v telesu.Ima velik klinični pomen za preprečevanje ponovitve tumorja.