Kaj je CAR-T (T-celica himernega antigenskega receptorja)?
Najprej si poglejmo človeški imunski sistem.
Imunski sistem je sestavljen iz mreže celic, tkiv in organov, ki delujejo skupajzaščititi telo.Ena od pomembnih vključenih celic so bele krvne celice, imenovane tudi levkociti,ki sta na voljo v dveh osnovnih vrstah, ki skupaj iščeta in uničujeta organizme, ki povzročajo bolezni ozsnovi.
Dve osnovni vrsti levkocitov sta:
Fagociti, celice, ki prežvečijo invazivne organizme.
Limfociti, celice, ki telesu omogočajo, da si zapomni in prepozna predhodne vsiljivce ter pomagatelo jih uniči.
Številne različne celice se štejejo za fagocite.Najpogostejši tip so nevtrofilci,ki se bori predvsem proti bakterijam.Če so zdravniki zaskrbljeni zaradi bakterijske okužbe, lahko naročijokrvni test, da se ugotovi, ali ima bolnik povečano število nevtrofilcev, ki ga sproži okužba.
Druge vrste fagocitov imajo svoje naloge, da poskrbijo, da se telo ustrezno odzovena določeno vrsto vsiljivca.
Dve vrsti limfocitov sta limfociti B in limfociti T.Začnejo se limfocitiv kostnem mozgu in ostanejo tam ter dozorijo v celice B ali pa odidejo v timusžleze, kjer dozorijo v celice T.Limfociti B in limfociti T so ločenifunkcije: Limfociti B so kot vojaški obveščevalni sistem telesa, ki išče svojetarče in pošiljanje obrambe, da se zaklene nanje.T celice so kot vojaki, ki uničujejonapadalcev, ki jih je obveščevalni sistem identificiral.
T-celična tehnologija himernega antigenskega receptorja (CAR): je nekakšna posvojitvena celičnaimunoterapija (ACI).Pacientove celice T izražajo CAR z genetsko rekonstrukcijotehnologija, zaradi katere so efektorske celice T bolj ciljno usmerjene, smrtonosne in obstojne kotobičajnih imunskih celic in lahko premaga lokalno imunosupresivno mikrookoljetumor in zlomi imunsko toleranco gostitelja.To je specifična imunskocelična protitumorska terapija.
Načelo CART je odstraniti "normalno različico" bolnikovih imunskih celic Tin nadaljujte z genskim inženiringom, sestavite in vitro za tumorsko specifične cilje velikihprotipehotno orožje "himerni antigenski receptor (CAR)", in nato vlijemo spremenjene celice Tnazaj v pacientovo telo, nove spremenjene celične receptorje bodo kot vgradili radarski sistem,ki je sposoben usmerjati celice T, da locirajo in uničijo rakave celice.
Prednost CART-a pri BPIH
Zaradi razlik v strukturi intracelularne signalne domene je CAR razvil štirigeneracije.Uporabljamo CART zadnje generacije.
1stgeneracija: obstajala je samo ena znotrajcelična komponenta signala in inhibicija tumorjaučinek je bil slab.
2ndgeneracija: Dodana kostimulirajuča molekula na osnovi prve generacije insposobnost celic T, da ubijajo tumorje, se je izboljšala.
3rdgeneracija: temelji na drugi generaciji CAR, sposobnosti celic T, da zavirajo tumorproliferacijo in spodbujanje apoptoze se je znatno izboljšalo.
4thgeneracije: celice CAR-T lahko sodelujejo pri čiščenju populacije tumorskih celic zaktiviranje spodnjega transkripcijskega faktorja NFAT za induciranje interlevkina-12 po CARprepozna tarčni antigen.
| Generacija | Stimulacija Faktor | Funkcija |
| 1st | CD3ζ | Specifična T-celična aktivacija, citotoksična T-celica, vendar ni mogla proliferacije in preživetja v telesu. |
| 2nd | CD3ζ+CD28/4-1BB/OX40 | Dodajte kostimulator, izboljšajte toksičnost celic, omejite sposobnost razmnoževanja. |
| 3rd | CD3ζ+CD28/4-1BB/OX40+CD134 /CD137 | Dodajte 2 kostimulatorja, izboljšajtesposobnost razmnoževanja in toksičnost. |
| 4th | Gen za samomor/Amored CAR-T (12IL) Go CAR-T | Integrirajte samomorilni gen, izrazite imunski faktor in druge natančne nadzorne ukrepe. |
Postopek zdravljenja
1) Izolacija belih krvnih celic: bolnikove celice T so izolirane iz periferne krvi.
2) Aktivacija celic T: magnetne kroglice (umetne dendritične celice), prevlečene s protitelesi, souporablja za aktiviranje celic T.
3) Transfekcija: celice T so gensko spremenjene za izražanje CAR in vitro.
4) Pomnoževanje: Gensko spremenjene celice T se pomnožijo in vitro.
5) Kemoterapija: bolnik je predhodno zdravljen s kemoterapijo pred ponovno infuzijo celic T.
6) Ponovna infuzija: Gensko spremenjene celice T se infundirajo nazaj v pacienta.
Indikacije
Indikacije za CAR-T
Dihalni sistem: pljučni rak (drobnocelični karcinom, ploščatocelični karcinom,adenokarcinom), rak nazofarinksa itd.
Prebavni sistem: rak jeter, želodca in debelega črevesa in danke itd.
Urinarni sistem: karcinom ledvic in nadledvične žleze ter metastatski rak itd.
Krvni sistem: akutna in kronična limfoblastna levkemija (limfom Tizključeno) itd.
Drug rak: maligni melanom, rak dojke, prostate in jezika itd.
Operacija za odstranitev primarne lezije, vendar je imuniteta nizka in okrevanje je počasno.
Tumorji z razširjenimi metastazami, ki niso mogli nadaljevati operacije.
Stranski učinek kemoterapije in radioterapije je velik ali neobčutljiv na kemoterapijo in radioterapijo.
Preprečite ponovitev tumorja po operaciji, kemoterapiji in radioterapiji.
Prednosti
1) Celice CAR T so zelo ciljno usmerjene in lahko učinkoviteje uničijo tumorske celice s specifičnostjo antigena.
2) Terapija s celicami CAR-T zahteva manj časa.CAR T zahteva najkrajši čas za gojenje celic T, ker zahteva manj celic pri enakem učinku zdravljenja.Cikel vitro kulture se lahko skrajša na 2 tedna, kar močno skrajša čakalno dobo.
3) CAR lahko prepozna ne le peptidne antigene, ampak tudi sladkorne in lipidne antigene, s čimer razširi ciljni obseg tumorskih antigenov.Tudi terapija CAR T ni omejena na proteinske antigene tumorskih celic.CAR T lahko uporabi sladkorne in lipidne neproteinske antigene tumorskih celic za identifikacijo antigenov v več dimenzijah.
4) CAR-T ima določen širok spekter ponovljivosti.Ker so določena mesta izražena v več tumorskih celicah, kot je EGFR, se lahko gen CAR za ta antigen široko uporablja, ko je konstruiran.
5) CAR T celice imajo funkcijo imunskega spomina in lahko dolgo časa preživijo v telesu.Ima velik klinični pomen za preprečevanje ponovitve tumorja.